Phones that everyone should know - Врачи не | Каждую неделю более 10 миллионов

Россия / Мимика человека / В Украине создан действительно

Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печень

К.м.н. Н.Н. Семенов
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН


В мире колоректальным раком ежегодно заболевает 1–1,2 млн. человек. У 50–60% пациентов с течением времени развиваются метастазы. Еще около 15% больных имеют метастазы при первичном диагнозе. Большая часть пациентов (до 80–85%) имеют метастазы в печень, и у половины из этого числа печень является единственным органом метастазирования, однако только 10–15% таких больных могут быть оперированы [1].

Химиотерапия

В химиотерапии колоректального рака в последние годы сделаны большие успехи, связанные с широким применением в клинической практике новых высокоэффективных химиопрепаратов (оксалиплатин, иринотекан, томудекс, капецитабин).

Оксалиплатин новый препарат платины, показавший высокую эффективность в сочетании с 5фторурацилом и лейковорином. При использовании различных режимов введения 5фторурацила (струйно, длительные инфузии, хрономодулированный режим) эффективность химиотерапии достигала 50-60% [24]. Комбинация оксалиплатина 130 мг/м2 и томудекса 3 мг/м2 каждые 3 недели в I-й линии химиотерапии была эффективна в 41,567,5% случаев, во II 9,7% [58]. Сочетание оксалиплатина 130 мг/м2, день 1-й и капецитабина 2500 мг/м2/день, дни 114, каждые 3 недели было эффективно в I линии у 44-50% больных, во II линии у 22% (после терапии 5фторурацилом) [9].

Другим высокоэффективным препаратом в лечении распространенного колоректального рака является иринотекан. В монотерапии иринотекан в I линии вызывает общий эффект у 29% больных. В комбинации с различными режимами 5фторурацила общий эффект составляет 4050% [1011]. Сочетание иринотекана 350 мг/м2 и томудекса 3 мг/м2 каждые 3 недели в I линии химиотерапии позволило достичь эффективности 40% [12]. Исследована активность комбинации иринотекан 350 мг/м2 день 1 и томудекс 2,6 мг/м2 в день 2, каждые 3 недели. Общий эффект составил 53% [13].

Исследована также комбинация иринотекана и капецитабина. В одном исследовании общий эффект составил 45% [14]. В другой работе общий эффект составил до 71%. Исследовались два режима: все пациенты получали капецитабин 2500 мг/м2/день, дни 114 и иринотекан 300 мг/м2 день 1 или 150 мг/м2 день 1 и 8 [15].

В исследовании III фазы [16] у 226 пациентов сравнивалась эффективность комбинаций иринотекан + 5фторурацил + лейковорин и оксалиплатин + 5фторурацил + лейковорин в I линии химиотерапии, затем во II линии пациенты, получавшие комбинацию с иринотеканом, получали комбинацию с оксалиплатином, и наоборот. Все пациенты получали леволейковорин 200 мг/м2 инфузия 2 часа в 1 день, 5фторурацил 400 мг/м2 болюс 1 день и 2400 мг/м2 46часовая инфузия 46 часов день 23, каждые 2 недели. В первой ветви исследования больные получали иринотекан 180 мг/м2 каждые 2 недели, во второй ветви оксалиплатин 100 мг/м2 каждые 2 недели. При оценке эффективности общий эффект I линии комбинации с иринотеканом составил 57,5%, время до прогрессирования 8,4 мес, комбинации с оксалиплатином 56%, время до прогрессирования 8,9 мес. Во II линии эффективность комбинации с иринотеканом (после оксалиплатина) составила 7%, комбинации с оксалиплатином (после иринотекана) 21,5%.

Оценена и эффективность комбинации иринотекана и оксалиплатина [17]. Общий эффект комбинации оксалиплатина 85 мг/м2 и иринотекана 175 мг/м2 в I линии терапии составил 42%. Во II линии химиотерапии (после 5фторурацила) эффективность составила 37,5% [18]. Однако такое сочетание в I линии не оставляет эффективных препаратов на II линию и поэтому не кажется оправданным.

В настоящее время большие надежды возлагаются на блокаторы рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР). При применении моноклональных антител к рецепторам эпидермального фактора роста С225 (Цетуксимаб) в сочетании с иринотеканом после прогрессирования с использованием 5фторурацила и затем иринотекана у больных с высоким уровнем РЭФР общий эффект составил 22,5%. Аналогичные исследования проводятся и в сочетании с оксалиплатином.

Перспективу имеют также ингибиторы ангиогенеза, фарнезилтрансферазы и т.д.

Очевидно, что введение в клиническую практику новых препаратов позволило резко увеличить эффективность химиотерапии распространенного колоректального рака. Появилась возможность проведения эффективной II линии химиотерапии и тем самым увеличить время контроля над болезнью. Не утратил до настоящего времени своей роли и 5фторурацил. Однако продолжительность жизни больных увеличилась незначительно, 5летняя выживаемость остается низкой (не более 5%).

Бурное развитие получила в настоящее время хирургия метастазов в печень, высокочастотная аблация метастазов после неоадъювантной химиотерапии у больных с метастазами колоректального рака в печень.

Хирургическое лечение

Целью хирургического вмешательства должно быть полное удаление всех очагов.

Целесообразность хирургического удаления метастазов была продемонстрирована при сравнении 5летней выживаемости у пациентов с проведенным хирургическим лечением метастазов и без операции у больных с резектабельными метастазами (табл. 1).

У пациентов после удаления метастазов продолжительность жизни колеблется от 30 до 40 мес, а 5–летняя выживаемость от 27 до 37% (табл. 2).

С учетом достаточной безопасности выполнения резекции метастазов в печень серьезной проблемой остаются показания к резекции метастазов, поиск факторов прогноза.

Абсолютными противопоказаниями к проведению резекции метастазов в настоящее время являются: наличие нерезектабельных внепеченочных метастазов; невозможность сохранить достаточный объем функционирующей ткани печени (2030% или 23 сегмента); наличие метастазов в лимфоузлах ворот печени или чревного ствола.

Вместе с тем обсуждается дополнительное количество факторов негативного прогноза для операции. К ним относятся: стадия первичной опухоли; количество и размер очагов; безрецидивный период; удаление метастазов в пределах здоровых тканей (1 см); наличие внепеченочных метастазов; уровень РЭА; наличие метастазов в одной или обеих долях; объем вмешательства.

Значимость этих факторов прогноза различна, они не являются противопоказаниями для проведения операции, но показано, что 5летняя выживаемость у пациентов с некоторыми из этих факторов гораздо ниже. Одними из наиболее важных факторов являются наличие позитивных лимфоузлов при первичной операции, количество и размер очагов в печени. Меньшее значение придается уровню РЭА, безрецидивному периоду, наличию метастазов в одной или двух долях печени, количеству метастазов. При послеоперационном планировании тактики лечения предельно важным выступает такой фактор прогноза, как свободный край резекции. 5летняя выживаемость у пациентов с положительным краем резекции не отличалась от неоперированных [26]. Оптимальной следует считать резекцию около 1 см в пределах здоровой паренхимы.

Фактором негативного прогноза различные авторы считают 3 и более метастазов в печень. Однако Weber et al. [19] при оценке результатов 5летней выживаемости у 155 пациентов с 4 и более метастазами получили несколько отличные данные. Даже у пациентов с числом метастазов от 9 до 20 этот показатель составил 14%. Считается, что уровень РЭА более 200 нг/мл ухудшает прогноз у таких пациентов. Отмечено, что безрецидивный период менее 2 лет также негативно сказывается на прогнозе. Практически не влияют на прогноз резектабельные внепеченочные метастазы (например, в легком). Также не влияют на прогноз возраст, пол, локализация первичной опухоли (прямая/толстая кишка), объем оперативного вмешательства. Однако Fong et al. [26] отмечали, что при сочетании безрецидивного периода менее 1 года, наличия внепеченочных проявлений болезни, размера наибольшего очага более 5 см, более 1 метастаза в печень, уровня РЭА > 200 нг/мл ни один из оперированных пациентов не прожил 5 лет.

Для наиболее адекватной оценки возможности проведения операции важное значение придается предоперационной оценке распространенности болезни. Абсолютно необходимы компьютерная томография печени, определение РЭА, рентгенография легких. В настоящее время все большее значение для определения распространенности болезни приобретает позитронноэмиссионная томография (ПЭТ). Для определения тактики операционного лечения полезно выполнение компьютерной томографии печени с одновременным контрастированием печеночной артерии, т.к. доказано, что в отличие от нормальной ткани печени, кровоснабжаемой через v. porta, метастазы кровоснабжаются в основном через a. hepatica. Также показано интраоперационное УЗИ печени. Нераспознанные ранее метастазы в таком случае могут быть обнаружены в 1525% случаев.

В таблице 3 представлены данные различных авторов о выживаемости после многократных резекций метастазов в печень.

Высокочастотная аблация

Помимо хирургического удаления метастазов, в настоящее время все активнее используется такой метод аблативной хирургии, как высокочастотная аблация (ВЧА). ВЧА метастазов заключается в местном повышении температуры под воздействием высокочастотного радиоизлучения. Существуют различные модификации аппаратов для ВЧА. Ранее использовались аппараты с одним электродом, но площадь некроза не превышала 1,52 см. В последнее время используют аппараты с 57 электродами, вводимыми в опухолевый очаг, что позволило увеличить площадь некроза до 5 см и более. Манипуляцию производят чрескожно (под контролем УЗИ), при лапароскопии (под контролем лапароскопического УЗИ) и при лапаротомии. Несмотря на преимущества чрезкожной ВЧА, такой доступ обеспечивает наихудший контроль над возможным повреждением окружающих структур (диафрагмы, почек, желчного пузыря, толстой кишки). В настоящее время при изолированной ВЧА широко используется лапароскопический доступ. Наилучший контроль осложнений достигается при лапаротомии, например, при сочетании резекции метастазов и ВЧА.

Показания к выполнению ВЧА такие же, как и к резекции метастазов. До сих пор нет однозначного мнения, каков максимальный размер метастазов, которые можно эффективно удалить, особенно в связи с постоянно совершенствующейся техникой. Считается, что количество очагов должно быть до 56, а их максимальный размер до 56 см. Однако есть сообщения об успешном одномоментном удалении до 15 очагов и об удалении метастазов до 15 см. Противопоказанием является вовлечение крупных сосудов (правая и левая печеночные вены или артерии) и желчных протоков.

Процент полного некроза очагов после ВЧА колеблется от 52% до 93%. Серьезное влияние на частоту рецидивов в удаленных очагах оказывает используемая техника (одноигольная или с использованием нескольких вводимых в опухоль игл), размер метастазов (наилучшие результаты достигнуты при удалении метастазов до 2 см).

В таблице 4 приводятся данные различных авторов о ВЧА метастазов в печень.

Как видим, полный некроз очагов (по данным компьютерной томографии) был достигнут при использовании многополярных аппаратов и при лапароскопическом доступе. Осложнения ВЧА связаны с возможной перфорацией близлежащих органов (при подкапсульном расположении метастазов), с печеночной недостаточностью, возникающей при множественном удалении метастазов и неизбежном повреждении здоровой ткани печени. Однако эти осложнения могут быть сведены к минимуму при правильном планировании вмешательства. Важным преимуществом ВЧА является короткий послеоперационный период (до 2–3 дней).

Факторами неблагоприятного прогноза, по данным различных авторов, являются: размер аблации меньше, чем размер опухоли; размер очага больше 3 см; признаки инвазии сосудов.

В заключение можно отметить, что высокочастотная аблация метастазов является безопасным методом, который можно многократно повторять без увеличения риска осложнений.

Существенный прогресс в лечении метастазов колоректального рака ожидается при введении в онкологическую практику новых эффективных противоопухолевых препаратов.