Phones that everyone should know - Врачи не | Каждую неделю более 10 миллионов

Россия / Мимика человека / В Украине создан действительно

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современные подходы к лечению артериальной гипертензии

О.А. Кисляк

Сердечно–сосудистая заболеваемость (ССЗ) и смертность (ССС) тесно связана с артериальной гипертензией (АГ), контроль которой является одной из важнейших медицинских проблем. В последние годы произошли значительные изменения в определении подходов к диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ). Показано, что взаимоотношение между уровнем АД и риском ССЗ и ССС является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска.

В возрасте 40–70 лет при увеличении систолического АД (САД) на 20 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт.ст. риск ССЗ и ССС возрастает вдвое. В связи с этим вопросы, касающиеся уточнения характеристик АГ, разработки новых принципов ее лечения, продолжают оставаться предметом многочисленных исследований, на основе которых создаются уточненные и выверенные рекомендации. Опубликованные в 1997 году материалы VI Отчета Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ (JNC VI) стали существенным шагом в изменении наших представлений о подходах к больным с АГ. В последние годы повсеместное распространение получили Рекомендации ВОЗ и МОАГ (1999 г.). На основе этих рекомендаций были созданы национальные рекомендации, в том числе и в России (2001 г.). Дальнейшие исследования по этой проблеме привели к необходимости пересмотра некоторых положений данных рекомендаций, что, однако, не меняет их общей концепции.

По–прежнему, и это особенно важно, целью лечения АГ является максимальное снижение артериального давления (АД) для уменьшения сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности .Новые предложения по классификации и принципам лечения АГ изложены в Рекомендациях по лечению артериальной гипертензии Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003 г.) и VII Отчете Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ в 2003 году (JNC VII). Они призваны упорядочить некоторые положения, содержащиеся в предыдущих рекомендациях. Важное место во всех рекомендациях по лечению АГ занимают вопросы выбора антигипертензивной терапии, которые сегодня имеют обоснование в рамках системы доказательной медицины.

В настоящее время для леченияАГ рекомендуется использовать препараты 5 классов: тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, ? –адреноблокаторы, антагонисты кальция и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также их комбинации. Позднее всех в клиническую практику лечения пациентов с АГ были внедрены антагонисты рецепторов ангиотензина. Создание и внедрение в медицинскую практику новых антигипертензивных средств обусловлено разными причинами, важнейшей из которых является необходимость воздействия на патогенетические механизмы АГ и ССЗ. Ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении АГ, так и в реализации патофизиологических процессов, которые в конечном итоге приводят к серьезным сердечно–сосудистым осложнениям, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность и др. (рис. 1). В связи с этим снижение АД путем блокады РААС является патогенетически оправданным и перспективным. В настоящее время медикаментозное воздействие на РААС можно считать устоявшейся терапевтической методикой, применяемой для лечения артериальной гипертензии и профилактики ССЗ и ССС. И ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) уменьшают эффеты ангиотензина II (АТII) и доказали свою действенность в отношении контроля АГ. При этом иАПФ уменьшают эффекты АТII путем блокирования последнего этапа превращения ангиотензина I в АТII, а БАР (также известные как сартаны) не препятствуют образованию и циркуляции АТII, но специфически ингибируют связывание пептида с АТ1–рецепторами. Помимо отчетливого гипотензивного эффекта, оба этих класса препаратов обладают способностью оказывать органопротективное действие.

История создания БАР связана с уточнением роли различных рецепторов АТII, в связи с чем появились альтернативные по отношению к иАПФ подходы к блокаде РААС через АТ1 рецепторную систему. В настоящее время известно, что АТII реализует свои эффекты через два типа рецепторов – АТ1 и АТ2. Эти рецепторы находятся в самых различных тканях и органах.

Основными свойствамиАТ1–рецепторов являются медиация вазоконстрикции и повышение АД, реабсорбции натрия в почечных канальцах, пролиферации клеток, в том числе гладкомышечных клеток в сосудах и сердце, что приводит к ремоделированию сосудистой стенки, гипертрофии миокарда, а также снижение эндотелиальной функции и усиление транспорта липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистую стенку. Для АТ1–рецепторов также характерна активация симпатико–адреналовой системы, повышение чувствительности барорецепторов, задержка жидкости в организме. Свойства АТ2–рецепторов во многом противоположны. Они способствуют дифференцировке клеток, регенерации тканей, апоптозу и возможно вазодилатации, подавляют клеточный рост. Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II позволило осуществлять блокаду АТ1–рецепторов при сохранении способности циркулирующего ангиотензина II взаимодействовать с АТ2–рецепторами, что способствует дополнительным органопротективным эффектам. Принципиальные отличия между БАР и иАПФ заключаются именно в сохранении функции АТ2–рецепторов (табл. 1). Значение таких эффектов этих препаратов трудно переоценить.

В качестве примера необходимости сохранения функции АТ2–рецепторов можно привести результаты исследований Busche et al. Ими было показано, что в нормальных условиях экспрессия АТ1–рецепторов наблюдается в 40% кардиомиоцитов, а экспрессия АТ2–рецепторов – только в 10% кардиомиоцитов. Однако, при возникновении инфаркта миокарда это отношение принципиально меняется и в течение 7 дней после повреждения экспрессия АТ2–рецепторов наблюдается в 50% кардиомиоцитов. Таким образом, в результате использования БАР не только осуществляется блокада АТ1–рецепторов, но и сохраняется возможность компенсаторных эффектов АТ2–рецепторов. Как следствие снижается окислительный стресс, улучшается функционирование эндотелия сосудов, снижаются темпы пролиферации клеток, тормозится процесс атеросклеротического повреждения сосудов. Аналогичные процессы наблюдаются и в мозгу, где обнаружены и АТ1 и АТ2–рецепторы. Установлено, что АТ2–рецепторы играют исключительно важную роль в процессах нейрорегенерации. В эксперименте было показано, что стимуляция АТ2–рецепторов в мозгу АТII в условиях блокады АТ1–рецепторов приводит к регенерации аксонов после искусственного разрушения зрительного нерва. Первыми неселективными препаратами со свойствами блокаторов АТ рецепторов были пептидный аналог АТII саралазин, синтезированный в 1982 году, и сарил. Однако в клинической практике используются только непептидные селективные блокаторы АТ1–рецепторов, оказывающие длительное и отчетливое антигипертензивное действие. Химическое строение БАР различно.

Выделяют бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небифениловые нететразолоновые производные (эпросартан), небифениловые производные тетразола (телмисартан) и негетроциклическиесоединения (валсартан). Фармакологические характеристики БАР имеют значительные отличия, что безусловно влияет на продолжительность их действия, эффективность контроля АД и защитные свойства в отношении сердечно–соссудистой системы (ССС) (табл. 2). У некоторых БАР, например, у лозартана имеются активные метаболиты, другие, например, кандесартан становятся активными после метаболических превращений в печени. Отличаются БАР и по механизму действия. Некоторые представители этой группы являются конкурентными блокаторами АТ1–рецепторов, обратимо связываясь с ними (лозартан, эпросартан). Что касается валсартана, ирбесартана, кандесартана и телмисартана, то они действуют как неконкурентные блокаторы рецепторов ангиотензина.

Все препараты этой группы более чем на 90% связываются с белками. Длительность действия большинства БАР значительна, что позволяет осуществлять контроль за АД 24 ч в сутки при приеме препарата 1 раз в день. Только лозартан иногда назначают 2 раза в день. Важность этих характеристик БАР следует иметь в виду при оценке органопротективных свойств препаратов и способности их профилактивровать серьезные сердечно–сосудистые осложнения (ССО). В целом ряде исследований показано, что в утренние часы (с 6.00 до 12.00) имеется повышенный риск таких ССО как внезапная смерть, острый инфаркт миокарда, стенокардия, немая ишемия миокарда, мозговой инсульт. Это в том числе объясняется повышением активности симпатической нервной системы (СНС), что приводит к утреннему подъему АД. Активность РААС также влияет на возникновение утреннего подъема АД. В исследованиях Gordon et al. показано, что в течение дня активность ренина плазмы ниже, чем в ночные часы, а своего пика она достигает к 8.00. В последних исследованиях получены свидетельства более сложных механизмов регуляции циркадной вариабельности АД, однако концепция о значении повышения активности ренина плазмы сохранила свое лидирующее значение. В этом смысле контроль АД БАР можно считать целесообразным как с точки зрения влияния на патофизиологические механизмы, приводящие к утреннему подъему АД, так и с позиций защищенности пациентов на периодначала действия препарата при очередном утреннем приеме. Однако различия во времени полувыведения препаратов влияют на целый ряд характеристик, связанных с контролем АД в течение суток. В этом смысле большое значение имеет определение такого показателя, как отношение остаточного эффекта (степени снижения АД через 24 часа после приема препарата) к пиковому эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата). В целом ряде плацебоконтролируемых исследований было показано, что у всех БАР эта величина превышает 50%. У телмисартана, препарата с самым большим временем полувыведения, этот индекс составляет 92% для систолического АД (САД) и около 100% для диастолического АД (ДАД). Все препараты этой группы отличаются хорошей переносимостью.

Хорошо известно, что различный профиль побочных эффектов современных антигипертензивных препаратов, таких как диуретики, ? –блокаторы, иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, может ограничивать приверженность больных лечению и соответственно – общую эффективность терапии. Показано, что вероятность прекращения лечения больным существенным образом связана с тем, какой препарат назначается для начальной терапии. Многочисленные анализы назначений различных гипотензивных препаратов показали, что % пациентов, продолжающих антигипертензивную терапию БАР в течение 2 лет, значительно выше, чем другими препаратами (рис. 2). Это объясняется в том числе и тем, что частота побочных эффектов у БАР такая же, как и при использовании плацебо. Из описанных побочных эффектов можно назвать головные боли, головокружение, слабость, инфекции верхних дыхательных путей, миалгии. Особо следует отметить, что у БАР отсутствует действие на уровень брадикинина, что, с одной стороны, значительно снижает частоту возникновения нежелательных явлений, свойственных иАПФ, таких как сухой кашель и ангионевротический отек, а с другой стороны позволяетизбегать возникновения почечных осложнений терапии иАПФ (снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина сыворотки и гиперкалиемии). Противопоказаниями к применению БАР являются беременность и индивидуальная непереносимость. Препараты следует с острожностью применять при значительной почечной недостаточности, патологии желчевыводящих путей, в связи с тем, что БАР в основном выводятся из организма с желчью, при значительной дегидратации.

Органопротективное действие БАР и их способность влиять на конечные точки доказаны в целом ряде клинических исследований. Первым завершившимся исследованием такого рода было исследование LIFE ( The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study).Результаты этого исследования показали, что препарат класса БАР лозартан имел более выраженную эффективность в плане снижения сердечно–сосудистой заболеваемости, особенно мозгового инсульта, и смертности по сравнению со «старым» антигипертензивным средством ? –блокатором атенололом. Доказано, что БАР играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга. Впервые это было обнаружено уже в упоминавшемся исследовании LIFE. Завершено исследование SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives ), оценивавшее эффективность блокатора АТ1–рецепторов кандесартана в отношении сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности при лечении АГ у пожилых больных, а также влияние снижения АД у этой категории больных на когнитивные функции. При анализе результатов было выявлено существенное снижение частоты развития нефатального и фатального инсульта.

Получены данные о высокой эффективности БАР у пациентов с сахарным диабетом, что позволило рекомендовать эти препараты в качестве препаратов первого выбора для лечения больных с АГ, сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В исследовании RENAAL ( The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) показано, что в группе лозартана в сравнении с плацебо, отмечено снижение протеинурии на 35%, снижение риска удвоения сывороточного креатинина на 25%, а также снижение на 28% риска развития терминальной почечной недостаточности. В исследовании IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) получены аналогичные результаты. Исследование IRMA 2 ( The Irbesartan MAU in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes)показало, что препарат из группы БАР ирбесартан вызывает дозозависимое снижение частоты развития микроальбкминурии. Успешными оказались результаты использования БАР у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка. В качестве примера можно привести исследование CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy).По результатам этого исследования кандесартан не уступает эналаприлу по способности вызывать регресс гипертрофии миокарда.

Имеются и другие данные, подтверждающие высокую эффективность БАР по отношению гипертрофии миокарда. Так в исследовании LIFE и некоторых других исследованиях показано, что лозартан не только значительно уменьшает гипертрофию, но и способен снижать концентрацию натрийуретического пептида. Выводы, которые были сделаны по результатам этих и некоторых других исследований, позволили сформулировать показания к применению БАР у пациентов с АГ . В Рекомендациях по лечению артериальной гипертензии Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003 г.) – это нефропатия при сахарном диабете II типа, микроальбуминурия при сахарном диабете, протеинурия, гипертрофия миокарда левого желудочка и кашель при лечении иАПФ. В VIII Отчете Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ (JNC VII) БАР рекомендуется применять при сердечной недостаточности, сахарном диабете, нефропатии. Клиническая эффективность БАР хорошо изучена в многочисленных исследованиях. Это позволило получить достоверные данные о всех препаратах этой группы, используемых в настоящее время.

Валсартан

Обладает самостоятельной фармакологической активностью. Эффективен в дозах 80 мг и 160 мг. Установлено, что при применении препарата в дозе 80 мг он обеспечивает коррекцию САД и ДАД более, чем у 70% больных. Быстро всасывается из желудочно кишечного тракта. Концентрация валсартана достигает максимума через 2 часа после приема. Переносимость валсартана хорошая. В целом частота нежелательных эффектов не отличается от плацебо. Валсартан не влияет на уровень холестерина, триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови. Имеются данные о способности валсартана вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, препарат успешно используется при сердечной недостаточности, почечной нефропатии, сахарном диабете. Основные исследования VALUE, NAVIGATOR, MARVAL.

Ирбесартан

При артериальной гипертензии ирбесартан назначают в дозе 150–300 мг один раз в сутки. В клинических исследованиях было показано, что препарат обеспечивает надежный контроль АД более, чем у 70% пациентов. Показана эффективность препарата у больных с поражением почек, а также при сахарном диабете. Максимальный эффект ирбесартана наблюдается через 3–6 часов после приема. Антигипертензивный эффект ирбесартана наблюдается в течение года и более. Как и лосартан рекомендуется к применению не только у взрослых, но и у детей и подростков. Основные исследования IDNT, IRMA 2, ACTIVE.

Кандесартан

Максимальный эффект развивается к 4–8 часу, а продолжительность действия составляет более 24 часов. Начальная доза составляет 4 мг 1 раз в день с последующим увеличением дозы до 8–16 мг в сутки. По данным крупных плацебо–контролируемых исследований, антигипертензивный эффект кандесартана дозозависимый. Антигипертензивный эффект наблюдается у 81% пациентов, а полная нормализация ДАД у 74% больных. Основные исследования RESOLVD, CHARM , SCOPE .

Лозартан

В контролируемых многоцентровых клинических исследованиях показано, что лозартан в дозе 50–100 мг в сутки однократно может контролировать уровень АД в течение 24 часов. Он снижает как уровень САД, так и ДАД у больных с мягкой и умеренной гипертензией. Однако при приеме препарата в дозе 25 мг следует назначать препарат 2 раза в сутки. В среднем лозартан снижает САД на 10–20% и ДАД на 6–18%. К препарату не развивается толерантность при использовании его в течение 3 лет. Общая частота побочных эффектов при применении лозартана меньше, чем при применении плацебо. Лозартан не влияет на уровень липидов, глюкозы и другие метаболические параметры. Показана принципиальная возможность использования лозартана не только для лечения АГ у взрослых, но и у детей и подростков, что сделало возможным включение этого препарата в перечень средств, рекомендуемых для лечения этого контингента больных. Основные исследования LIFE, RENAAL, ELITE II, OPTIMAAL.

Телмисартан

При артериальной гипертензии назначается в дозах от 40 до 160 мг. Характеризуется наиболее длительным действием и максимальным показателем отношения остаточный эффект/пиковый эффект. Контролирует АД в течение более, чем 24 часа. У телмисартана выявлено постепенное начало действия с достоверным снижением АД через одну неделю. В некоторых исследованиях показано, что этот препарат обладает способностью активировать PRAR– ? рецепторы, что можно использовать при лечении больных с АГ в сочетании с метаболическим синдромом. Основные исследования программы ONTARGET и PROTECTION.

Эпросартан

При лечении больных мягкой и умеренной гипертензией эпросартан может применяться однократно в дозе 600–1200 мг. По результатам некоторых исследований эпросартан способен снижать ДАД на 20% и САД на 29%. Он обладает хорошей переносимостью. Частота побочных эффектов сопоставима с плацебо. Имеются данные о двойном эффекте эпросартана – сочетании АТ1–блокады с симпатолитическим эффектом. Основные исследования MOSES, STARLET. Отдельно следует отметить тот факт, что у многих пациентов с АГ БАР можно и нужно комбинировать с другими гипотензивными препаратами. Обоснованием этогоподхода являются многочисленные свидетельства того, что даже при 1 степени АГ монотерапия любыми антигипертензивными средствами эффективна только у 60% больных, а при АГ 2 и 3 степени, как было показано в исследовании HOT ,антигипертензивная терапия была эффективна только у 25–40% больных. Причем анализировался антигипертензивный эффект только в отношении ДАД. Считается, что наиболее рационально комбинировать БАР с диуретиками и антагонистами кальция. Возможно и комбинированное применение иАПФ и БАР. Теоретические предпосылки такой комбинации заключаются в естественном желании обеспечить достижение полной блокады РААС как с целью нормализации АД, так и для обеспечения наиболее полных органопротективных эффектов этих препартов. В целом ряде исследований было показано, что при комбинации БАР и иАПФ, в частности при комбинации лозартана и эналаприла, удается получить достоверное дополнительное снижение АД. Такие же данные были получены при оценке результатов сочетанного применения эпросартана и эналаприла. Тем не менее результаты некоторых других исследований не подтверждают эти данные. В экспериментах также наблюдаются противоречивые результаты, далеко не всегда демонстрирующиеся кумуляцию эффектов этих классов препаратов. На сегодняшний день рекомендуется использовать такую рекомендацию только в случаях неконтролируемой гипертензии при доказанной гиперактивации РААС.